Es uno de los científicos de referencia en coronavirus a nivel internacional. A sus 75 años Luis Enjuanes Sánchez es profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y director del laboratorio de coronavirus del Centro Nacional de Biotecnología (CNB). El equipo de 14 personas que lidera trabaja en estos momentos por sacar adelante una de las vacunas españolas contra la Covid19 más avanzadas.
La Revista ICOMA ha conversado con este químico y virólogo, con más de 35 años de trayectoria en investigación en coronavirus, para conocer el desarrollo de su tan esperada vacuna y resolver algunas dudas existentes sobre el proceso de inmunización que se está llevando a cabo en estos momentos.
Las nuevas variantes del SARS-CoV-2 identificadas hasta la fecha (Reino Unido, Sudáfrica y Brasil) reducen la eficacia de las vacunas actuales un 10% aproximadamente pero a pesar de todo continúa protegiendo”
Está desarrollando un proyecto de vacuna pionero en España. En marzo esperan empezar los ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3 en personas. Pero de momento, los resultados obtenidos en ratones transgénicos humanizados son esperanzadores…
Hemos desarrollado dos prototipos de la vacuna que estamos haciendo en nuestro laboratorio de Biotecnología de CSIC, que están basados en el mismo principio. A partir del genoma del virus, hemos derivado lo que se denominan replicones RNA. ¿Cómo se ha hecho? Eliminando genes del virus implicados en la virulencia del mismo. Si los quitas, el virus se atenúa y un virus atenuado es un candidato a vacuna. Pero además es muy importante otro conjunto de elecciones de ciertos genes del genoma del virus que están implicados en la diseminación del mismo, de manera que si se los quitas, deja de ser un virus porque no se puede propagar de una célula a la más próxima. Esto tiene un interés doble: por un lado, si le quitas genes cada uno de los cuales le atenúa, entonces haces que sea una vacuna segura ya que no puede producir ningún daño a la persona a la que se le aplica; y por otro está el hecho de que no se pueda propagar. Esto hace que la seguridad sea total: deja de ser un virus, puesto que no se puede propagar, y por tanto no tiene la oportunidad de volver a virulento.
Pero además, hay otra propiedad que tiene nuestra vacuna es que este RNA se autoamplifica: das una dosis determinada y él la multiplica por mil o por cinco mil. Esto significa que es mucho más potente que otras vacunas basadas en RNA, como la de Moderna o Pzifer, que cuando tú das una dosis determinada, esa es la que va a haber, porque esos RNA mensajeros que codifican la proteína que induce los anticuerpos neutralizantes no se van a amplificar en contraste a la nuestra.
Uno de los objetivos en los que está trabajando su equipo del CSIC es que la vía de suministro sea intranasal, algo novedoso en esta materia.
Es un punto muy importante, pero hay que comentar los pros y los contras. Efectivamente, nosotros cuando hemos hecho vacunas basadas en este principio de tener un RNA autoamplificable, lo hemos ensayado en vivo en el modelo del ratón administrándolo intranasalmente. Esto sabemos que es lo que uno debe hacer si quiere obtener máxima potencia porque el virus nos infecta fundamentalmente por el tracto respiratorio y se amplifica en los pulmones, entonces para protegerlo necesitamos inducir lo que se llama una inmunidad en las mucosas respiratorias. Y esta inmunidad es local, esto quiere decir que si tú te inmunizas una mucosa respiratoria, no se te inmuniza la entérica y viceversa. Entonces, la inmunidad mucosa respiratoria se tiene que inducir ahí, presentando el antígeno ahí, por eso nosotros presentamos la vacuna en los ratoncitos intranasal. Sin embargo, esto a veces no gusta demasiado a las agencias reguladoras del medicamento porque piden muchos más controles y tienen la desconfianza de que se pueda pasar la vacuna al cerebro. Sin embargo, lo que nosotros tenemos es un replicón que no se transmite por lo que ese peligro queda prácticamente eliminado. Por eso, teniendo en cuenta todos estos puntos de vista, nosotros estamos haciendo dos formulaciones: una para su administración intranasal y otra para su administración intramuscular. A sabiendas de que la inmunidad más potente en mucosas, que es la que más se necesita, se induce procedentemente por las propias mucosas. Por eso queremos comparar ahora las dos para ver cuál es más efectiva (seguro que gana la intranasal) pero tenemos que contar con las regulaciones de seguridad de las agencias que regulan la administración del medicamento.
¿Qué supondría disponer ya de vacuna española? ¿mejoraría nuestro acceso a la misma?
En España hay varios intentos de hacer vacunas. Yo siempre cito los tres del CSIC, en particular dos que se hacen en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC): la del Dr. Mariano Esteban y la nuestra. El hecho de que haya una vacuna española, diseñada por equipos españoles -que no tienen nada que envidiar a los de fuera- y hecha además en España, nos da una independencia. Y además un cierto prestigio que aumenta la confianza en nuestras instituciones no solo científicas, también de la seguridad social. Es muy conveniente porque podremos autoabastecernos y aumentar el empleo de calidad en España.
La vacuna del Dr. Esteban se ha descubierto aquí, se ha desarrollado aquí y se está haciendo toda la programación con empresas españolas. Es muy positivo desde el punto de vista sanitario de cara a futuras epidemias y por supuesto para la economía española. Nuestra vacuna también ha desarrollado aquí lo que llamamos la prueba del concepto, ver que funciona perfectamente y no causa efectos secundarios en modelos animales experimentales. Tenemos que pasar por tres: ratoncitos transgénicos humanizados, por hamsters (es un modelo peor que el del ratón porque ellos no se mueren por la infección aunque podemos ver si se infectan, si están protegidos o no) y monos macacos, que son animales más parecidos al hombre en cuanto a comportamiento frente a vacunas y demás. Nuestro caso es una vacuna de diseño nuevo y vamos un poco más retrasados que el resto de las vacunas.
A la hora de desarrollar una vacuna de este tipo, además de su efectividad, hay que tener en cuenta la logística que requiere: producción, almacenamiento…
Así es. Como sabemos hay vacunas basadas en RNA, otras en unos virus que se han ateanuado, como la de AstraZeneca, basada en adenovirus del chimpancé o la de Mariano Esteban basada en un poxvirus, que es el virus de la viruela, que es paradójico que vacunas que utilizamos para defendernos de virus peligrosos estén basados en virus que anteriormente eran muy virulentos como el de la viruela. Este del Dr. Mariano Esteban se ha escogió porque se ha eliminado el 30% del genoma, se ha inactivado, están muy atenuados y son virus que ya están aprobados por la Agencia Reguladora del Medicamento tanto en EEUU como en Europa.
Estas vacunas basadas en esos virus tienen la gran ventaja de que son muy estableces en cuanto a la temperatura, como la de AstraZeneca que se puede almacenar en un frigorífico convencional. Las de RNA mensajero son de tres niveles muy distintos. Todo el mundo conoce ahora la de Moderna, que requiere ser almacenada a 18-20 grados bajo cero o la de Pfizer a menos 70. Sin embargo hay una tercera vacuna que no tardará mucho en pasar las pruebas, que será RNA mensajero y sin embargo es estable y se puede almacenar a cuatro grados en un frigo normal durante más de seis meses. ¿Por qué? Porque conocerán ese excipiente estabilizador que no conocen las otras compañías. Invita al optimismo porque eso quiere decir que las compañías pueden negociar entre ellas. Por ejemplo, la vacuna CureVac, de una empresa alemana que ahora se ha asociado con Bayer para poder llevar el producto adelante con toda rapidez, seguro que por un precio económico les podría transferir esa información tanto a Moderna como a Pzifer porqué la suya es estable a 4 grados sobre cero, y no bajo cero.
Nosotros en la versión que tenemos de replicón RNA es posible que sea estable, todavía no lo sabemos, lo estamos valorando, porque utilizamos dos métodos para administrar la vacuna, pero tenemos una segunda versión en la que este replicón RNA va encapsulado, dentro de lo que sería la envoltura del propio virus, de esa forma va muy protegido, lleva proteínas virales que pueden estabilizar el RNA y es posible que sea muy estable, tanto como la de AstraZeneca o la del profesor Mariano Esteban que es un poxvirus que suelen tener una estabilidad muy alta.
¿Es positivo que existan diferentes tipos de vacunas o podrían generar distintos tipos de inmunizaciones?
Es muy positivo que haya varios tipos, en algunos casos me atrevería a decir que es imprescindible. Si hay una competición, esos primeros equipos que no son perfectos con el tiempo van a ir mejorando. Por ejemplo, seguro que los problemas en el transporte de las vacunas Moderna y Pzifer por inestabilidad con la temperatura se resolverá muy pronto gracias a una tercera vacuna que utiliza un tecnología que lo ha mejorado. Yo lo comparo con los coches; si no hubiera habido varios fabricantes y hubiéramos evolucionado, ahora seguiríamos arrancando los coches con manivela.
Es muy conveniente que haya distintos tipos. Un ejemplo. La vacuna de AstraZeneca está basada en un adenovirus de un chimpancé, porque si lo basan en un adenovirus humano, como los humanos tenemos anticuerpos contra los adenovirus humanos, cuando nos fueran a administrar ese tipo de vacuna parcialmente la rechazaríamos, por eso la hicieron con el adenovirus del chimpancé. Pero estas vacunas, que no son perfectas, requieren de dos dosis. Si damos una primera de adenovirus del chimpancé y tres semanas después damos otra de adenovirus del chimpancé para reforzar la inmunidad, la eficacia de la segunda inyección no va ser plena porque ya nos hemos inmunizado contra un virus de chimpancé.
Hay dos vacunas en China y otras en Rusia que están basadas en adenovirus humanos de serotipo 5 y serotipo 26 y las compañías están ya negociando dar la primera dosis por ejemplo con la vacuna de AstraZeneca, que es de adenovirus de chimpancé, y la segunda hacerlo con otra vacuna con adenovirus humano de serotipo 26 que es muy poco frecuente y distinto del chimpancé, para que no sea rechazada. Es muy conveniente que haya muchas vacunas, que podamos elegir, que podamos tener idealmente una vacuna que solo necesite una única dosis, y si necesitamos dos que podamos combinar vacunas basadas en distintas tecnologías. Ahora de hecho hay ensayos en marcha para poder hacer distintas combinaciones de vacunas de distintas empresas.
¿Las variantes del SARS-CoV-2 identificadas hasta la fecha (Reino Unido, Sudáfrica y Brasil) escapan a la protección de las vacunas actuales? ¿Existe riesgo de que estas variantes puedan mutar tanto que hagan que las vacunas inoculadas no sean realmente efectivas?
Hay un riesgo real que ya conocíamos. Pensemos en la gripe y las vacunas del virus de la gripe, que hay que vacunarse todos los años sobre todo si eres de riesgo, por edad o por un problema médico. Todos los años se renueva la vacuna de la gripe y se pone la vacuna contra cuatro o cinco variantes, porque no sabemos la variante que nos va a llegar en países como España en el hemisferio en el que estamos. Con este coronavirus pasa lo mismo. Además se ha observado ahora que cuando se ven las variantes del Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, se ve que han incorporado entorno a 17 mutaciones cada una. Interesante que 3 o 4 de esas mutaciones son comunes, lo que quiere decir que ha habido una evolución en cierta manera convergente. ¿Por qué? porque las mutaciones le han dado una ventaja selectiva al virus que se ha seleccionado; lo que tiene ventaja se selecciona y lo que no tiene ventaja desaparece del medio ambiente. Por ejemplo, hay mutaciones como en la posición 501 de la proteína S que está creciendo en las variantes de Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, pero también hay otras que tienen la variante 484 y que seguro que están presentes en las mutaciones de Sudáfrica y Brasil y probablemente también en la del Reino Unido, etc.
Es decir, los virus que tienen un genoma RNA, como es el caso del coronavirus causante de la epidemia actual, varían constantemente, se conoce la tasa de variación debido a los errores que se introducen en el genoma durante la replicación y habrá que ir renovando las vacunas conforme pase el tiempo. Lo mismo que ocurre con el virus de la gripe y otros, sobre todo que tengan genoma RNA. Por lo tanto, la respuesta es clara: habrá que ir actualizando e ir incorporando las variantes nuevas; se puede hacer anualmente como con la gripe. ¿Quiere eso decir que las variantes nuevas del Reino Unido, Sudáfrica y Brasil escapan a la protección de las vacunas actuales (AstraZeneca, Pfizer o Moderna)? No escapan del todo, lo único que ocurre es que da una inmunidad cuya eficacia se ha reducido en un 10% aproximadamente pero a pesar de todo continúa protegiendo. Pero sobre todo hay que aclarar que si no dan una protección total, al menos evita que la infección adquirida pueda causar un problema médico importante puesto que evitan que te mueras y también la hospitalización, lo cual es un valor muy importante dada la ocupación hospitalaria que tenemos ahora.
En aquellos pacientes que han pasado la Covid y a los que se presupone la existencia de anticuerpos ¿sería conveniente suministrarles una o dos dosis en la vacunación?
Evaluaría el nivel de inmunidad que tienen las personas que ya habían pasado la enfermedad. De momento, solo recomendaría la vacunación si esta inmunidad es muy baja. Si es alta no les vacunaría para evitar inducir una sobre respuesta con una cascada de citoquínas proinflamatorias. Esto coincide con lo que he venido leyendo de otros colegas
Si atendemos al protocolo actual de vacunación, en su caso podrían citarle en breve para inmunizarse ¿Preferiría esperar para hacerlo cuando salga al mercado la vacuna que está desarrollando su equipo y que se espera a final de año o se vacunaría en este momento? Podría verse casi como una infidelidad hacia su proyecto
(Ríe) Le voy a contestar la verdad. Tengo cerca de 76 años, algún problema médico suave pero que me aumenta el riesgo de padecer un problema importante si me infecto, Trabajo en un centro de investigación en el que todos los miembros del laboratorio entran a trabajar a diario con el virus infectivo y están expuestos a un grave riesgo, que normalmente para ellos se suele solucionar porque es gente joven y fuerte pero convivo con él porque interacciono con mis compañeros 12-14 horas diarias. Si me ofrecen una vacuna la aceptaré con mucho gusto y no esperaré a que salga la mía. Luego ya me revacunaré con la que estamos desarrollando el año que viene si hace falta pero por supuesto que me vacunaría enseguida cuando me toque el turno. Soy una persona de riesgo por edad, problemas médicos asociados y trabajar en un laboratorio de alta seguridad
¿Esta batalla en la industria farmacéutica va a generar más puestos para investigadores
Desde luego que sí. Ya los está generando. Las otras vacunas que hace el CSIC, no solo la invención, sino que se están desarrollando en España. Eso no quiere decir que pueda haber alguna colaboración complementaria con laboratorios de otro país, pero la idea es producirlas en España, también la nuestra. Pero para hacer una vacuna, que es compleja, se requiere una tecnología basada en virología, que la suelen hacer expertos en virus como va a ser el laboratorio de Mariano Esteban y el nuestro, pero también requiere de complementos que nosotros no tenemos y debemos acudir a otros laboratorios de España o de fuera que complementen nuestra tecnología. Esto es bueno, es deseable acceder a los procesos y lo hace todo el mundo. La vacuna de ciertas compañías europeas se han aliando con compañías norteamericanas para acelerar el proceso porque tienen tecnologías complementarias y eso es deseable. Eso se fomenta mucho en la Unión Europea: cuando nosotros concursamos para financiar nuestra investigación acudimos a proyectos que obligatoriamente tengan que intervenir laboratorios de varios países de la UE fomentando la colaboración y la complementariedad.
“Si me ofrecen en este momento una vacuna la aceptaré con mucho gusto y no esperaré a que salga la mía; ya me revacunaré el año que viene si hace falta”
